Síntesis, estudio teórico de aril-lactonas y evaluación de su actividad inhibidora de la formación de β-hematina y de la enzima β-lactamasa

Resumen

Las enfermedades infecciosas se han convertido en un problema de salud pública debido a la emergencia de la resistencia microbiana. Más de cinco millones de personas en Colombia viven en regiones endémicas de malaria cuyo parásito es resistente a cloroquina. Microorganismos como S. aureus y Enterococcus spp., han desarrollado la enzima βlactamasa que los hace resistentes a antibióticos. Se sintetizaron cuatro α,γ-aril-lactonas, las cuales fueron evaluadas como inhibidoras de formación de β-hematina a 2 mg/mL . La reacción se realizó a 60 °C por 1 h a pH 4,0 y el complejo fue monitoreado a 386 nm . Las lactonas también fueron evaluadas como inhibidoras de la enzima β-lactamasa, a concentraciones de 5,4 µmol/L para los inhibidores y 36 a 108 µmol/L para amoxicilina como sustrato. La actividad enzimática de los compuestos se monitoreó a 250 nm, 37 ºC por 10 h a pH 7,3. La modelación de los complejos lactona-Fe porfirínico de la hemina mostró que la interacción se establece a través del oxígeno del anillo furano, pero cuando la lactona tiene un grupo α-piridinil, la interacción se favorece a través del nitrógeno con detrimento de la actividad inhibidora. En la modelación molecular de los complejos enzimáticos se muestra que los residuos del sitio activo responsables de la interacción con la lactona son la Serina64 y Tirosina150 a través de fuertes enlaces de hidrógeno entre los hidroxilos de estos residuos y el oxígeno carbonílico de la lactona.